Nicotinamida ribósido y longevidad: lo que la ciencia dice, lo que no dice, y por qué importa la diferencia
En los últimos años, pocos suplementos han generado tanto entusiasmo —y tanta confusión— como la nicotinamida ribósido, conocida por sus siglas NR. Se la presenta con frecuencia como una molécula capaz de "revertir el envejecimiento celular", "restaurar la energía de los 30 años" o "activar los genes de la longevidad". Los titulares son llamativos. Los precios de los productos también.
Pero la historia real del NR es más interesante —y más matizada— que cualquiera de esos titulares. Es la historia de una molécula con mecanismos biológicos genuinamente relevantes para el envejecimiento, respaldada por décadas de investigación básica sólida, que en humanos aún está demostrando si esos mecanismos se traducen en beneficios clínicos concretos. Es también, honestamente, la historia de cómo el mercado de suplementos ha corrido años por delante de la evidencia.
Este artículo intenta hacer lo que pocos hacen en el espacio de los suplementos de longevidad: separar lo que sabemos con razonable certeza, lo que es prometedor pero aún incierto, y lo que es simplemente marketing.
El punto de partida: por qué el NAD+ importa
Para entender el NR hay que entender primero el NAD+ —nicotinamida adenina dinucleótido— la molécula que el NR ayuda a producir y que es el verdadero protagonista de esta historia.
El NAD+ es una coenzima presente en todas las células del organismo que participa en dos tipos de procesos fundamentales para la vida:
El primero es metabólico: el NAD+ actúa como transportador de electrones en la cadena respiratoria mitocondrial, el proceso por el que las células convierten los nutrientes en ATP —la moneda energética universal de la biología. Sin NAD+, la respiración celular no funciona. No es una exageración decir que el NAD+ es indispensable para que las células produzcan energía.
El segundo es regulatorio: el NAD+ es el sustrato necesario para la actividad de dos familias de enzimas con papeles centrales en la respuesta al estrés celular y en los mecanismos moleculares del envejecimiento: las sirtuinas (SIRT1-7) y las PARP (poli-ADP-ribosa-polimerasas).
Las sirtuinas —popularizadas en parte por el trabajo de David Sinclair en Harvard— son proteínas desacetilasas que regulan la expresión génica, la reparación del ADN, el metabolismo mitocondrial y la respuesta inflamatoria. Cuando el NAD+ está disponible, las sirtuinas funcionan. Cuando el NAD+ escasea, su actividad declina. Las PARP, por su parte, son enzimas de reparación del ADN que consumen NAD+ de forma activa cada vez que detectan daño genético —lo que ocurre con mayor frecuencia a medida que envejecemos.
Este segundo rol regulatorio es el que ha generado el mayor interés científico en torno al NAD+ y, por extensión, al NR.
El declive del NAD+ con la edad: un hecho sólido
Uno de los hallazgos más robustos y reproducibles en la biología del envejecimiento es que los niveles de NAD+ en los tejidos disminuyen progresivamente con la edad. Este declive ha sido documentado en múltiples organismos —desde levaduras hasta ratones y humanos— y en múltiples tejidos: músculo, hígado, cerebro, tejido adiposo y sangre (Yoshino et al., 2018).
La magnitud del declive es significativa: en algunos tejidos, los niveles de NAD+ en personas de 60 años pueden ser la mitad de los observados en personas de 20 años. Las causas son múltiples y se retroalimentan entre sí: mayor actividad de las PARP —que consumen NAD+ para reparar el mayor daño al ADN acumulado con la edad— mayor actividad de la enzima CD38 —otro consumidor de NAD+ cuya expresión aumenta con la inflamación crónica de bajo grado asociada al envejecimiento— y menor eficiencia en las vías de síntesis de novo del NAD+.
Este declive del NAD+ no es un epifenómeno pasivo del envejecimiento. Estudios en modelos animales han demostrado que es causalmente relevante: ratones con niveles artificialmente reducidos de NAD+ envejecen más rápido, y ratones con niveles restaurados muestran mejoras en múltiples marcadores de salud asociados al envejecimiento (Mills et al., 2016). Esta causalidad es uno de los pilares más sólidos de la biología del NR.
Qué es el NR y cómo eleva el NAD+
La nicotinamida ribósido es una forma de vitamina B3 —junto con la niacina y la nicotinamida— que actúa como precursor del NAD+. Es decir, no es el NAD+ mismo, sino una molécula que el organismo puede convertir en NAD+ a través de una vía metabólica relativamente eficiente.
Esta vía fue descrita en detalle por Charles Brenner —uno de los investigadores más relevantes en este campo— quien identificó en 2004 que el NR podía elevar los niveles de NAD+ en levaduras y posteriormente documentó el mismo efecto en mamíferos (Bieganowski & Brenner, 2004). El NR existe de forma natural en pequeñas cantidades en la leche, la levadura y algunas verduras, aunque en concentraciones muy inferiores a las utilizadas en suplementación.
Lo que distingue al NR de otras formas de vitamina B3 como precursores del NAD+ es su capacidad para elevar el NAD+ en tejidos específicos —incluyendo el músculo y potencialmente el cerebro— con menores efectos secundarios que la niacina convencional, que produce el conocido "flush" o rubor cutáneo a dosis terapéuticas.
Otros precursores del NAD+ compiten en el mercado, particularmente el NMN (nicotinamida mononucleótido), que es un paso más adelante en la vía metabólica que lleva al NAD+. El debate sobre cuál es más eficiente para elevar el NAD+ en humanos sigue activo en la literatura científica, con estudios que favorecen a uno u otro según el tejido analizado y la metodología utilizada. Lo que sí está claro es que ambos elevan el NAD+ en sangre de forma documentada en humanos —el debate es sobre cuánto, en qué tejidos y con qué traducción clínica.
Lo que los estudios en animales muestran — y por qué hay que leerlos con cautela
La mayor parte del entusiasmo sobre el NR y la longevidad proviene de estudios en modelos animales, principalmente ratones. Y esa evidencia es genuinamente impresionante.
Ratones suplementados con NR han mostrado: mayor resistencia al aumento de peso inducido por dieta alta en grasa, mejor función mitocondrial muscular, mayor capacidad de ejercicio, protección frente al deterioro cognitivo en modelos de enfermedad de Alzheimer, mejor función cardíaca, mayor sensibilidad a la insulina y, en algunos estudios, extensión modesta de la esperanza de vida (Cantó et al., 2012; Mills et al., 2016).
Estos hallazgos son biológicamente plausibles y mecanísticamente coherentes con lo que se sabe sobre el papel del NAD+ en el metabolismo y la reparación celular. Son también reproducibles en diferentes laboratorios, lo que les da mayor credibilidad.
Pero hay una trampa metodológica importante que con frecuencia se omite en la comunicación popular de esta ciencia: los ratones no son humanos, y la extrapolación de resultados entre especies en el campo del envejecimiento ha fallado repetidamente en la historia de la medicina. Compuestos que extendían la vida en gusanos (C. elegans) o en moscas (Drosophila) con frecuencia no han mostrado los mismos efectos en mamíferos. Compuestos que funcionaban en ratones han fallado en ensayos clínicos en personas. El envejecimiento humano tiene una complejidad y una escala temporal que los modelos animales no pueden replicar con fidelidad.
Esto no invalida los estudios en ratones —son esenciales para entender los mecanismos y generar hipótesis— pero sí exige resistir la tentación de presentarlos como prueba de que el NR "revierte el envejecimiento" en humanos. Eso aún no está demostrado.
Los ensayos clínicos en humanos: qué sabemos hasta ahora
Aquí es donde la historia se vuelve más honesta —y más interesante.
Lo que está bien establecido: el NR oral eleva los niveles de NAD+ en sangre en humanos de forma dosis-dependiente y reproducible. Este hallazgo ha sido documentado en múltiples ensayos clínicos controlados con placebo, incluyendo el estudio pionero de Trammell et al. (2016) en Nature Communications y estudios posteriores con diferentes dosis y duraciones. No hay debate científico serio sobre este punto: el NR llega al organismo, se convierte en NAD+ y eleva sus niveles circulantes.
Lo que es prometedor pero incierto: si ese aumento del NAD+ en sangre se traduce en aumentos significativos de NAD+ en los tejidos más relevantes —músculo, cerebro, hígado— es más difícil de establecer en humanos, ya que las biopsias de tejido tienen limitaciones éticas y prácticas. Algunos estudios han utilizado músculo esquelético como tejido accesible y han encontrado elevaciones de NAD+ tras suplementación con NR, pero los datos son aún limitados (Dollerup et al., 2018).
Lo que los ensayos clínicos han documentado en términos de efectos funcionales es más modesto de lo que el marketing sugiere. Una revisión de los ensayos disponibles hasta 2023 muestra resultados mixtos:
En salud cardiovascular, un estudio de Martens et al. (2018) en Nature Communications encontró que la suplementación con NR a 1,000 mg/día durante 6 semanas en adultos mayores con presión arterial elevada redujo significativamente la presión sistólica —en promedio 10 mmHg— y redujo los niveles de marcadores de inflamación aórtica. Este es uno de los resultados más concretos y clínicamente relevantes disponibles en humanos.
En función muscular y capacidad de ejercicio, los resultados son menos consistentes. Algunos ensayos documentan mejoras modestas en la función mitocondrial muscular medida por espectroscopía, pero sin traducción consistente en mejoras de rendimiento físico medibles.
En función cognitiva, los datos son preliminares. Un ensayo piloto en adultos mayores documentó mejoras en algunas escalas cognitivas, pero el tamaño de muestra era pequeño y los resultados no han sido replicados en estudios más grandes.
En composición corporal y metabolismo glucídico, ensayos controlados en personas con sobrepeso u obesidad —como el de Dollerup et al. (2018) en Nature Communications— no encontraron diferencias significativas en sensibilidad a la insulina, composición corporal ni marcadores metabólicos comparados con placebo, a pesar de elevar el NAD+ en sangre. Este resultado es importante porque ilustra la brecha entre elevar el NAD+ y producir efectos clínicos detectables.
El problema de la brecha traslacional — y por qué es real
El patrón que emerge de revisar la evidencia clínica disponible sobre NR es lo que los científicos llaman brecha traslacional: la distancia entre los mecanismos biológicos bien documentados en modelos animales y los beneficios clínicos demostrables en humanos.
Esta brecha puede tener varias explicaciones no mutuamente excluyentes.
La primera es que los ensayos clínicos disponibles son de corta duración —la mayoría entre 6 y 24 semanas— mientras que los efectos sobre el envejecimiento son procesos que se desarrollan en décadas. Es posible que el NR tenga efectos preventivos sobre el deterioro que acompaña al envejecimiento que simplemente no son detectables en el horizonte temporal de un ensayo clínico convencional.
La segunda es que los ensayos han estudiado poblaciones relativamente sanas, donde hay menos "espacio para mejorar" en los marcadores estudiados. Los estudios en personas con déficit más pronunciado de NAD+ —adultos mayores, personas con enfermedades metabólicas, pacientes oncológicos bajo quimioterapia— muestran señales más claras, lo que sugiere que el beneficio puede ser mayor en quienes parten de niveles más bajos.
La tercera —y más incómoda— es que elevar el NAD+ en sangre puede no ser suficiente para producir los efectos observados cuando el NAD+ se eleva en tejidos específicos en modelos animales. La farmacología tisular del NR en humanos está aún siendo caracterizada.
Ninguna de estas explicaciones invalida el NR como objeto de investigación. Pero sí justifica la cautela antes de presentarlo como una intervención antienvejecimiento demostrada en humanos.
Dónde la evidencia es más sólida — y para quién tiene más sentido
Siendo rigurosos con los datos disponibles, el NR tiene evidencia más sólida —o al menos más prometedora— en contextos específicos:
Adultos mayores con niveles bajos de NAD+: dado que el declive del NAD+ es mayor con la edad, las personas mayores de 60 años tienen más probabilidad de beneficiarse de restaurar niveles más cercanos a los observados en la juventud. Los estudios con resultados más claros en humanos han tendido a reclutarse en este grupo de edad.
Salud cardiovascular: el estudio de Martens et al. (2018) con resultados positivos en presión arterial y rigidez aórtica en adultos mayores es el hallazgo clínico más concreto disponible y merece seguimiento en estudios más grandes.
Personas bajo estrés metabólico intenso: el daño al ADN — que activa las PARP consumidoras de NAD+— se produce en mayor medida en condiciones de estrés oxidativo elevado, inflamación crónica, exposición a toxinas o tratamientos como la quimioterapia. En estas condiciones, la demanda de NAD+ está elevada y la suplementación con NR podría tener mayor impacto. Algunos ensayos en pacientes oncológicos bajo tratamiento están explorando esta hipótesis.
Personas con variantes genéticas que afectan el metabolismo del NAD+: un área emergente de investigación es la farmacogenómica del NR —la posibilidad de que personas con ciertas variantes genéticas en enzimas del metabolismo del NAD+ respondan de forma diferente a la suplementación. Esto está en etapas muy tempranas pero sugiere que la respuesta individual puede variar significativamente.
Lo que el marketing no cuenta
Hay aspectos del NR que los materiales de marketing de los suplementos típicamente omiten o minimizan, y que vale la pena mencionar explícitamente.
El primero es que elevar el NAD+ no es universalmente beneficioso en todos los contextos biológicos. El NAD+ es también el sustrato de las PARP, que en condiciones de daño al ADN crónico —como el que puede existir en células tumorales— pueden usar el NAD+ para mantener la supervivencia de esas células. Investigación preclínica ha generado preguntas sobre si la suplementación con precursores del NAD+ podría, en ciertos contextos oncológicos específicos, favorecer la supervivencia de células tumorales. Este campo está activo y no tiene conclusiones definitivas, pero es un área de investigación legítima que los fabricantes de suplementos raramente mencionan (Sharif et al., 2016).
El segundo es que la mayoría de los ensayos clínicos sobre NR han sido financiados total o parcialmente por empresas que comercializan el ingrediente. Esto no invalida automáticamente los resultados —la investigación financiada por la industria puede ser metodológicamente rigurosa— pero sí es información relevante para calibrar con qué escepticismo leer los resultados positivos.
El tercero es que el mercado de NR está dominado por un número muy reducido de patentes. ChromaDex, la empresa que desarrolló el ingrediente Tru Niagen® (NR), ha patentado aspectos clave de la producción y uso del NR, lo que significa que una parte significativa de la investigación clínica sobre NR ha sido realizada o financiada por una empresa con interés comercial directo en los resultados.
Una perspectiva honesta sobre dónde estamos
La biología del NAD+ y su papel en el envejecimiento es una de las áreas más activas y genuinamente prometedoras de la gerontología moderna. El declive del NAD+ con la edad es real, su relevancia mecanicista está bien documentada, y la capacidad del NR para elevar el NAD+ en humanos está establecida.
Lo que aún no está establecido —y lo que requiere honestidad intelectual reconocer— es si esa elevación del NAD+ producida por el NR oral se traduce en beneficios clínicamente relevantes para la longevidad o la salud en personas que envejecen normalmente. Los ensayos clínicos disponibles son prometedores en algunas áreas —particularmente salud cardiovascular en adultos mayores— pero insuficientes para concluir que el NR "revierte el envejecimiento" o extiende la vida en humanos.
La investigación en curso es amplia: a finales de 2023 había más de 40 ensayos clínicos registrados sobre NR o NMN en ClinicalTrials.gov, estudiando aplicaciones que van desde la enfermedad de Parkinson hasta la insuficiencia cardíaca, el deterioro cognitivo y la fatiga en pacientes oncológicos. Los próximos 5 a 10 años probablemente aclararán de forma significativa en qué contextos el NR produce beneficios clínicos concretos y en cuáles no.
Mientras tanto, tomar NR no es irracional —especialmente para personas mayores de 50 años interesadas en la salud metabólica y cardiovascular, con expectativas calibradas sobre lo que puede y no puede hacer. Pero hacerlo con la expectativa de "revertir el envejecimiento" es adelantarse varios años a la evidencia disponible.
Y esa diferencia —entre lo que sabemos y lo que esperamos que sea verdad— es exactamente la que vale la pena mantener clara.
Referencias
Bieganowski, P., & Brenner, C. (2004). Discoveries of nicotinamide riboside as a nutrient and conserved NRK genes establish a Preiss-Handler independent route to NAD+ in fungi and humans. Cell, 117(4), 495–502. DOI: 10.1016/s0092-8674(04)00416-7
Cantó, C., et al. (2012). The NAD+ precursor nicotinamide riboside enhances oxidative metabolism and protects against high-fat diet-induced obesity. Cell Metabolism, 15(6), 838–847. DOI: 10.1016/j.cmet.2012.04.022
Trammell, S. A. J., et al. (2016). Nicotinamide riboside is uniquely and orally bioavailable in healthy humans. Nature Communications, 7, 12948. DOI: 10.1038/ncomms12948
Martens, C. R., et al. (2018). Chronic nicotinamide riboside supplementation is well-tolerated and elevates NAD+ in healthy middle-aged and older adults. Nature Communications, 9(1), 1286. DOI: 10.1038/s41467-018-03421-7
Dollerup, O. L., et al. (2018). A randomized placebo-controlled clinical trial of nicotinamide riboside in obese men: safety, insulin-sensitivity, and lipid-mobilizing effects. American Journal of Clinical Nutrition, 108(2), 343–353. DOI: 10.1093/ajcn/nqy132
Mills, K. F., et al. (2016). Long-term administration of nicotinamide mononucleotide mitigates age-associated physiological decline in mice. Cell Metabolism, 24(6), 795–806. DOI: 10.1016/j.cmet.2016.09.013
Yoshino, J., et al. (2018). NAD+ intermediates: the biology and therapeutic potential of NMN and NR. Cell Metabolism, 27(3), 513–528. DOI: 10.1016/j.cmet.2017.11.002
Sharif, T., et al. (2016). Autophagic homeostasis is required for the pluripotency of cancer stem cells. Autophagy, 13(2), 264–284. DOI: 10.1080/15548627.2016.1260808
La información proporcionada en este artículo es solo para fines informativos. Consulta a un profesional de la salud antes de realizar cambios en tu dieta o estilo de vida.
